醫(yī)療器械GCP|加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理 維護(hù)受試者權(quán)益和安全——淺析國(guó)內(nèi)外醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理要求
2022-05-23 10:39:24
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是醫(yī)療器械管理的重要組成部分，世界主要國(guó)家和地區(qū)均發(fā)布了相關(guān)法規(guī)文件。我國(guó)新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》已于5月1日施行。梳理對(duì)比美國(guó)、歐盟、日本、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)以及國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（以下簡(jiǎn)稱醫(yī)療器械GCP）的相關(guān)要求，可為業(yè)內(nèi)人士深入理解醫(yī)療器械GCP提供參考，推動(dòng)我國(guó)新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》順利施行。
國(guó)際醫(yī)療器械GCP概述
美國(guó)針對(duì)醫(yī)療器械GCP制定了各類指導(dǎo)文件，具有較好操作性。1938年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，將醫(yī)療器械納入管理規(guī)范。1962年，《美國(guó)Hefauver-Harris藥品修正案》對(duì)臨床試驗(yàn)管理進(jìn)行了規(guī)范。1976年，《美國(guó)醫(yī)療器材修正案》出臺(tái)，賦予美國(guó)食品藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱FDA）醫(yī)療器械監(jiān)管職權(quán)。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理中，F(xiàn)DA對(duì)研究的安全性以“重大風(fēng)險(xiǎn)（SR）”和“非重大風(fēng)險(xiǎn)（NSR）”表示。如果倫理委員會(huì)（IRB）認(rèn)為臨床試驗(yàn)申辦者屬于NSR，則不需要通過FDA，可直接開始研究；如果IRB認(rèn)為NSR試驗(yàn)實(shí)際上為SR試驗(yàn)，則必須將其決策通知研究者和申辦者。在美國(guó)，臨床試驗(yàn)申辦者必須說明醫(yī)療器械新產(chǎn)品的安全性和有效性，屬于第三類醫(yī)療器械的，還需要通過臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械豁免（IDE）或上市前許可申請(qǐng)（PMA）；臨床研究可在美國(guó)本土之外進(jìn)行。但實(shí)際上，在美國(guó)很少有醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)被豁免。美國(guó)醫(yī)療器械GCP相關(guān)法規(guī)和文件較多，集中用于規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)人類受試者保護(hù)（知情同意）、機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)，還要各類技術(shù)指南。
歐盟新版醫(yī)療器械法規(guī)（MDR）和體外診斷器械法規(guī)（IVDR）旨在確保所有醫(yī)療設(shè)備（MD）和體外診斷器械（IVD）產(chǎn)品和程序的安全性。歐盟關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的規(guī)定主要見于臨床評(píng)價(jià)制造商和公告機(jī)構(gòu)指南，包括醫(yī)療器械指令93/42/EEC和90/385/EEC、醫(yī)療器械第2017/745號(hào)法規(guī)、歐盟醫(yī)療器械第四版臨床評(píng)價(jià)MEDDEV 2.7/1 Rev.4指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械的人類受試者臨床研究-臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（ISO 14155：2020）、體外診斷醫(yī)療器械使用人體樣本進(jìn)行臨床性能研究良好研究質(zhì)量管理規(guī)范（ISO 20916：2019）等。歐盟各成員國(guó)根據(jù)本國(guó)的不同要求，對(duì)醫(yī)療器械GCP作出特別規(guī)定和適用。
日本《藥事法》規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)以收集申請(qǐng)批準(zhǔn)醫(yī)療器械制造（進(jìn)口）時(shí)應(yīng)提交的材料時(shí)，要求臨床試驗(yàn)受托機(jī)構(gòu)等必須遵守的委托等標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)》，提出在倫理考慮的基礎(chǔ)上科學(xué)地、適當(dāng)?shù)貙?shí)施臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。2005年3月，厚生勞動(dòng)省發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)省令》，以提高醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量和所獲得數(shù)據(jù)的可靠性等，全面審查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。
韓國(guó)《醫(yī)療器械法》及實(shí)施細(xì)則規(guī)定了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)要求，并在附件《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》中規(guī)定了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)基本文件的具體類型，以及臨床試驗(yàn)各階段基本文件的保管方法、不同文件的管理負(fù)責(zé)人等，以確保臨床試驗(yàn)基本文件正確管理。同時(shí)，韓國(guó)還有《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)基本文件管理規(guī)定》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理標(biāo)準(zhǔn)》《關(guān)于批準(zhǔn)體外診斷醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定》《體外診斷醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)基本文件管理規(guī)定》等文件。
IMDRF將醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)定義為評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統(tǒng)性的試驗(yàn)或研究。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)包括可行性試驗(yàn)、為獲得上市批準(zhǔn)而進(jìn)行的試驗(yàn)，以及在獲批上市后開展的試驗(yàn)。IMDRF相關(guān)文件規(guī)定了嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷，作出了要求上報(bào)對(duì)象各國(guó)監(jiān)管部門 、上報(bào)時(shí)限、強(qiáng)制要求上報(bào)內(nèi)容等規(guī)定。2017年10月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心提出“醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)研究”的新項(xiàng)目建議，在IMDRF第13次管理委員會(huì)會(huì)議上立項(xiàng)，并成立由中國(guó)藥品監(jiān)管部門擔(dān)任工作組主席的IMDRF醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)工作組。IMDRF第16次管理委員會(huì)會(huì)議批準(zhǔn)“醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)”協(xié)調(diào)項(xiàng)目成果文件“臨床證據(jù)–關(guān)鍵定義和概念”“臨床評(píng)價(jià)”“臨床試驗(yàn)”，并在IMDRF官方網(wǎng)站公開發(fā)布。
ISO（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織）是由各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化團(tuán)體（ISO成員團(tuán)體）組成的國(guó)際聯(lián)盟。ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》于2020年進(jìn)行最新修訂，GCP實(shí)踐原則以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告方式保持不變，主要變化是納入GCP原則的摘要部分、臨床質(zhì)量管理、基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查 、統(tǒng)計(jì)學(xué)考量、倫理委員會(huì)指南等。ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》強(qiáng)調(diào)在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理（計(jì)劃審議結(jié)果），闡明該標(biāo)準(zhǔn)中要求對(duì)不同臨床開發(fā)階段的適用性，納入臨床試驗(yàn)核查指南。此外，該標(biāo)準(zhǔn)還設(shè)置了臨床試驗(yàn)方案（CIP）、研究者手冊(cè)（IB）、病例研究報(bào)告（CRF）、臨床試驗(yàn)報(bào)告四個(gè)規(guī)范性附錄，以及臨床試驗(yàn)基本文件、不良事件分類、倫理委員會(huì)職責(zé)、ISO 14971在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用、臨床開發(fā)階段、臨床試驗(yàn)核查六個(gè)資料性附錄，對(duì)醫(yī)療器械GCP進(jìn)行了較系統(tǒng)的規(guī)定。
我國(guó)已在頂層規(guī)劃了醫(yī)療器械臨床管理制度 。2004年1月，國(guó)家藥監(jiān)部門發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》；2016年6月，原《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施，臨床試驗(yàn)管理更加科學(xué)；2017年10月，中辦、國(guó)辦印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，對(duì)臨床試驗(yàn)管理改革提出總體規(guī)劃；2017年11月，《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》發(fā)布，對(duì)承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)作出相關(guān)規(guī)定。2021年6月1日起施行的新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，增修訂臨床管理相關(guān)條款，明確臨床試驗(yàn)審批時(shí)限等內(nèi)容，我國(guó)醫(yī)療器械臨床管理法規(guī)體系逐步健全。今年5月1日起施行的新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，明確各相關(guān)方職責(zé)，優(yōu)化相應(yīng)規(guī)定，體現(xiàn)最新監(jiān)管要求；將體外診斷試劑臨床試驗(yàn)納入醫(yī)療器械GCP統(tǒng)一管理，使我國(guó)醫(yī)療器GCP管理更趨完善。
國(guó)際醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理制度比較
國(guó)際上，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理遵循一定公認(rèn)原則，不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系、臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告、臨床試驗(yàn)監(jiān)管有不同要求。
公認(rèn)原則 美國(guó)、歐洲、日本、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)建立了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理制度，根據(jù)國(guó)家和地區(qū)實(shí)際，不同程度地建立了相關(guān)文件?？傮w來看，遵循公認(rèn)的倫理原則，參照ISO 14155，通過IMDRF等機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)。
從各國(guó)適用看，歐盟要求，開展醫(yī)療器械（非體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)須遵守ISO 14155要求；開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，除遵守ISO 14155要求外，還須遵守ISO 20916要求。其他國(guó)家和地區(qū)也不同程度對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了轉(zhuǎn)化和適用。
臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系 美國(guó)FDA沒有頒布獨(dú)立的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系文件。美國(guó)FDA認(rèn)為，臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品可以豁免生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，因?yàn)榕R床試驗(yàn)用產(chǎn)品往往不是終產(chǎn)品，生產(chǎn)體系內(nèi)也不包含臨床試驗(yàn)管理體系，但在ICH E6（R2）中提出，臨床試驗(yàn)應(yīng)有獨(dú)立的質(zhì)量管理體系。
歐盟對(duì)申辦方的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的規(guī)定屬于質(zhì)量管理體系的一部分，在《ISO 20916》中“作為對(duì)制造商質(zhì)量體系審查的一部分，公告機(jī)構(gòu)須對(duì)制造商記錄的臨床數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)規(guī)程的建立、維護(hù)和應(yīng)用進(jìn)行評(píng)估?！薄芭R床性能研究的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制可以整合到申辦者的整體質(zhì)量管理體系中”。歐盟尚未對(duì)質(zhì)量管理體系認(rèn)證以及認(rèn)證部門有明確規(guī)定，作為質(zhì)量體系的一部分，生產(chǎn)商應(yīng)向認(rèn)證機(jī)構(gòu)提交關(guān)于其質(zhì)量管理體系的評(píng)估申請(qǐng)，并由公告機(jī)構(gòu)進(jìn)行審查。
在日本，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的一般臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序是企業(yè)質(zhì)量管理體系的一部分，臨床試驗(yàn)質(zhì)量體系不需要認(rèn)證。
我國(guó)新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的申辦者應(yīng)當(dāng)建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量管理體系，確保醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)符合相關(guān)法律法規(guī)，保護(hù)受試者權(quán)益和安全。強(qiáng)調(diào)申辦者的主體責(zé)任，體現(xiàn)了全生命周期理念。
臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告制度 各個(gè)國(guó)家和地區(qū)普遍建立了醫(yī)療器械上市前不良事件報(bào)告制度。美國(guó)《臨床研究者、申辦方和IRB指南向IRB報(bào)告不良事件——改善人類受試者保護(hù)》規(guī)定了向機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）提交非預(yù)期問題報(bào)告（包括某些不良事件報(bào)告）的要求。根據(jù)21 CFR 812.3，試驗(yàn)性器械豁免（IDE）法規(guī)將非預(yù)期器械不良反應(yīng)（UADE）定義為：任何在研究計(jì)劃或申請(qǐng)（包括補(bǔ)充計(jì)劃或申請(qǐng)）中未曾確定反應(yīng)、問題或死亡的性質(zhì)、嚴(yán)重性或發(fā)生率的，由器械引起或與之相關(guān)的健康或安全性嚴(yán)重不良事件（SAE）或者任何危及生命的問題或死亡，或者任何其他未預(yù)期的涉及受試者的權(quán)利、安全或福利的器械相關(guān)嚴(yán)重問題。UADE必須由臨床研究者向申辦方和審評(píng)倫理委員會(huì)報(bào)告。不良事件（AE）、器械不良反應(yīng)（ADE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）上報(bào)地區(qū)范圍為美國(guó)及美國(guó)以外地區(qū)。
歐盟要求申辦者對(duì)不良事件進(jìn)行分類，并對(duì)臨床試驗(yàn)開展持續(xù)的安全性評(píng)價(jià)。澳大利亞規(guī)定，不良事件報(bào)告應(yīng)明確事件來源（調(diào)查、自發(fā)、其他）。日本規(guī)定，主要研究者報(bào)告SADE、其他SAE和器械缺陷，申辦方報(bào)告USADE、SADE、可能導(dǎo)致SAE的器械缺陷。
我國(guó)新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確了不良事件和嚴(yán)重不良事件的定義，完善相應(yīng)安全性信息的報(bào)告流程和時(shí)限；規(guī)定嚴(yán)重不良事件的報(bào)告主體為申辦者，對(duì)于安全特性尚未盡知的醫(yī)療器械，申辦者應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)安全信號(hào)，及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)管控措施。
臨床試驗(yàn)監(jiān)管 美國(guó)FDA生物研究核查（BIMO）項(xiàng)目始自1977年，用于核查臨床研究（藥物、生物制品、醫(yī)療器械及食品）的法規(guī)符合性。評(píng)估臨床試驗(yàn)實(shí)施的法規(guī)符合性核查對(duì)象包括申辦者或合同研究組織（CRO）、臨床研究者、非臨床研究的實(shí)驗(yàn)室。臨床數(shù)據(jù)造假在美國(guó)是嚴(yán)重的違法行為，美國(guó)FDA可對(duì)臨床研究中的違規(guī)行為采取行政/民事/刑事處罰措施。
歐盟GCP檢查可能在以下任何情況下進(jìn)行：在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前、期間或之后，作為驗(yàn)證上市許可申請(qǐng)的一部分；作為許可授予之后的措施。
日本由厚生勞動(dòng)省或日本藥品與醫(yī)療器械管理局實(shí)施相關(guān)GCP檢查。GCP檢查分為GCP現(xiàn)場(chǎng)檢查、文件符合性檢查，新冠肺炎疫情發(fā)生后還新增了遠(yuǎn)程檢查形式。
我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》對(duì)GCP檢查提出要求，判定結(jié)果分為符合要求、存在真實(shí)性問題、存在合規(guī)性問題。我國(guó)目前實(shí)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理雙備案制（即臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目備案），相應(yīng)實(shí)施臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檢查雙檢查制。新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》建立了雙罰制，對(duì)違反臨床試驗(yàn)管理相關(guān)要求的，不僅處罰到單位，而且處罰到人，并加大懲處力度，在一定年限內(nèi)禁業(yè)/不受理注冊(cè)申請(qǐng)。
國(guó)際體外診斷試劑管理制度比較
從國(guó)際醫(yī)療器械GCP管理實(shí)踐看，體外診斷試劑和其他醫(yī)療器械在臨床試驗(yàn)管理上存在較大差異，知情同意、樣本管理和使用等方面都有其特殊性。
歐盟有專門的體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)用來規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。美國(guó)有專門針對(duì)體外診斷試劑知情同意的指南。我國(guó)新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》適應(yīng)體外診斷試劑監(jiān)管需求，將體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理要求納入其中，體現(xiàn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理理念與要求的一致性；同時(shí)考慮體外診斷試劑臨床試驗(yàn)實(shí)施的特殊情況，提出部分適用性條款，增強(qiáng)規(guī)范的可操作性。
對(duì)于知情同意和樣本管理，美國(guó)《使用不可識(shí)別個(gè)體的剩余人體樣本進(jìn)行體外診斷試劑研究知情同意指南》提出，如果體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是合法的，F(xiàn)DA對(duì)臨床研究人員、申辦者和倫理委員會(huì)的知情同意要求行使執(zhí)法自由裁量權(quán)已執(zhí)行且符合相關(guān)要求 。
歐盟議會(huì)和理事會(huì)關(guān)于體外診斷醫(yī)療器械第2017/746號(hào)法規(guī)序言第74條要求，必須說明使用剩余標(biāo)本的 性能研究不需要授權(quán)批準(zhǔn)。關(guān)于數(shù)據(jù)保護(hù)的一般要求和其他附加要求以及適用，根據(jù)各個(gè)國(guó)家和地區(qū)法律（如倫理審查）執(zhí)行的流程要求，應(yīng)繼續(xù)適用于所有性能研究，包括使用剩余樣本的研究。
韓國(guó)體外診斷實(shí)際臨床試驗(yàn)使用的樣本通常是為進(jìn)行臨床試驗(yàn)而單獨(dú)收集的樣本。
在澳大利亞和日本，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)原則上應(yīng)使用新鮮樣本（病理學(xué)上是固定檢體或石蠟包埋組織檢體等），如果難以確保足夠數(shù)量的新鮮樣本，可以使用保管樣本，但有相應(yīng)的倫理審查規(guī)定；知情同意不必個(gè)人一一確認(rèn)知情。
我國(guó)新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立生物樣本管理制度。同時(shí)，該文件對(duì)生物樣本管理和使用授權(quán)作出規(guī)定，要求生物樣本采集、處理、保存、運(yùn)輸、銷毀等應(yīng)符合臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)法律法規(guī)。
新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》借鑒國(guó)際監(jiān)管制度，吸取先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)，其施行有助于加強(qiáng)我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理，維護(hù)受試者權(quán)益和安全，保證醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
來源：中國(guó)食品藥品網(wǎng)
